韓全斌（教授）
研究 1：
多糖是中藥湯劑中的主要成分，不但具有多種生物活性；而且安全性很高。但是中藥多糖極差的生物利用度和不明的作用機制，嚴重影響了多糖成為新藥研發的理想對象。我們的前期研究結果表明，黃芪多糖口服以後，數小時內即已激發小腸PP結中的免疫反應。其中，小腸PP結上皮中的M細胞發揮了高效的轉運功能，將黃芪多糖快速轉運進入淋巴系統，並直接作用於樹突狀細胞和巨噬細胞。甚至黃芪多糖被樹突狀細胞和巨噬細胞直接帶到了骨髓，作用於造血乾細胞。因此我們認為，中藥多糖口服以後，雖然不能吸收入血，但是還存在著另一條生物利用的途徑：經小腸PP結的M細胞轉運進入淋巴循環系統。
本項目旨在進一步研究這一新機制：
- 通過篩選M細胞表面的包括GP2在內的多個受體，確定介導多糖轉運的受體；
- 通過擴大篩選多種中藥多糖，確定該轉運機制對多糖的選擇性和普遍適用性，為中藥多糖的新藥研發提供新的思路。
研究 2：
黃芪（Radix Astragali）被中醫認為是補氣的要藥，通常與化療結合使用，以減少副作用，尤其是骨髓抑制。口服給藥的黃芪多糖（RAP）已被證明能夠保護血細胞、骨髓以及小鼠/人類的造血乾細胞（HSC）。儘管這些效果已被驗證，但由於該大分子不被吸收且不可消化，理解其潛在機制仍然困難。
在我們的初步研究中，我們發現RAP能夠通過小腸中的微折細胞（M細胞）迅速進入腸道的佩耶氏斑（PPs）。這一傳遞途徑在人體腸道標本中得到了確認，並顯示RAP與M細胞上的GP2受體的特異性結合是其依賴的。此外，RAP在佩耶氏斑中誘導了MAPK/NFkB信號通路和細胞因子IL-6的產生。我們在體外觀察到，IL-6的產生和MAPK/NFkB信號通路的激活可歸因於RAP對樹突狀細胞和巨噬細胞的誘導作用。RAP還增加了佩耶氏斑中細胞毒性T細胞的比例，並減少了調節性T細胞的比例。這些發現表明，RAP能夠激活PPs中的一些特定免疫細胞。然而，RAP如何影響遠處的骨髓和HSC仍然未知。
在我們的初步研究中，我們在骨髓中檢測到了RAP的螢光信號，提示RAP可能在被一些在PPs中被RAP激活的特定免疫細胞運輸到骨髓後，與HSC直接接觸。此外，這些被激活的免疫細胞在遷移到骨髓時也可能影響HSC。因此，我們假設這些特定免疫細胞可能是RAP在進入PPs後對骨髓保護的關鍵角色，這些細胞在PPs中被RAP激活，然後攜帶RAP（或不攜帶），遷移到骨髓並影響HSC。
為了驗證這一假設，本項目旨在：
- 識別在PPs中被RAP激活的抗原呈遞免疫細胞，並確定其激活機制；
- 識別遷移到骨髓的激活免疫細胞，分析其是否攜帶RAP；
- 確定RAP和/或遷移的免疫細胞對HSC的保護機制。
該項目的成功將有助於解決口服給藥的多糖如何影響免疫系統的長期謎團，並促進基於多糖的新藥研發。
研究 3：
口服疫苗可能是抗擊流行病的關鍵。在我們抗擊COVID-19的新經驗中，巨大的後勤負擔、針頭相關副作用的擔憂以及複雜的製造程序限制了疫苗的及時使用，進而影響了疫苗接種的效率。一種可以郵寄到世界各地、隨時隨地服用的口服疫苗將是下一波大流行的更好解決方案。
開發口服疫苗的主要困難在於其對免疫細胞的可及性差，因此，開發口服疫苗的努力集中在以最大化其被佩耶氏斑（PPs，主要的腸道黏膜免疫器官）中的M細胞攝取的形式遞送抗原，以啓動免疫反應。此外，口服耐受性和疫苗的低免疫原性也是需要解決的困難，這需要使用佐劑。
在我們的初步研究中，我們發現黃芪多糖（RAP）是一種有前景的疫苗材料。口服給藥的RAP通過M細胞攝取迅速進入PPs，這一過程是由GP2介導的，已在基因缺失小鼠中得到驗證。此外，RAP在胃腸道中保持不可消化和完整，表現出對酸性和可生物降解環境的足夠穩定性和耐受性。更重要的是，RAP的M細胞靶向運輸也適用於人類受試者。這表明RAP可能是一個有效的疫苗載體。進一步的研究表明，在進入PPs後，RAP直接且特異性地靶向樹突狀細胞，觸發了一系列免疫反應，包括誘導信號通路和細胞因子產生、樹突狀細胞/B細胞激活以及IgM/IgA的產生。因此，RAP作為免疫刺激劑的額外潛力得到了強調。因此，我們假設RAP納米膠囊可能是一個有前景的口服疫苗雙功能佐劑，既是載體又是免疫刺激劑。
為了驗證這一假設，本項目旨在：1) 系統評估RAP誘導的免疫原性並確定其分子機制；2) 確定RAP納米膠囊是否可以特異性地將抗原（如OVA）遞送到腸道淋巴系統，並表徵基於RAP的口服疫苗的特性。
無論RAP作為疫苗載體和免疫刺激劑的潛力是否得到驗證，將尋求財政投資以進一步測試其在動物模型和臨床上的功效。 RAP的成功可能會產生一個新的廣譜平台，用於設計具有明確分子機制的有效口服疫苗，這將直接有利於口服疫苗的研發，從而對抗COVID-19和埃博拉等流行病。中藥多糖的醫療用途也將得到擴展，這可能在一定程度上促進中藥的現代化。
莊偉波（副教授）
黃芪（Radix Astragali），在調節免疫反應中發揮著重要作用。因其免疫調節特性而聞名，黃芪通過刺激免疫細胞的產生，平衡促炎和抗炎細胞因子，從而增強身體對感染和疾病的抵抗力。此外，黃芪還提高身體的自然防禦機制，使其在傳統和現代醫學中對維持整體免疫健康具有重要意義。
從黃芪中分離出的黃芪多糖（RAP）已被證明能夠迅速進入佩耶氏斑（PPs），特異性激活樹突狀細胞（DCs）並觸發免疫反應。我們的目標是識別RAP激活DCs所涉及的分子機制，並理解這些DCs如何塑造我們的適應性免疫系統。
關曉儀（副教授）
肥胖和 2 型糖尿病 (T2D) 密切相關。大約 80-90% 的 T2D 患者超重或肥胖。近年來，肥胖和2型糖尿病患者的數量都在上升並呈現年輕化趨勢。越來越多的藥理研究表明，中藥中含有的多糖成分具有藥理活性，其中，許多中藥多糖對於治療肥胖和T2D均有很好的效果。然而，中藥多糖發揮抗肥胖及治療2型糖尿病的具體作用靶點，究竟是通過調節腸道微生物群、影響細胞信號通路還是調節免疫微環境，仍然不清楚。這一知識的缺乏，極大地阻礙了它們的臨床轉化。現代研究表明，肥胖容易引起免疫功能改變，而糖尿病和非糖尿病患者之間也具有先天免疫差異。
目前有研究證明中藥多糖中如枸杞多糖(LBP)、茯苓多糖(PCP)和白術多糖(AMP)等均能有效治療肥胖和T2D。
本項目旨在選擇中醫辨證理論確定藥性的中藥為研究對象，從中藥中提取其多糖組分，探討中藥多糖和免疫微環境與治療肥胖和T2D的相關性，為中藥多糖抗肥胖及T2D靶點研究提供可借鑒的現代藥理學新機制。
許軍（助理教授）
天然多糖具有複雜的結構特性，具有顯著的免疫調節作用。口服多糖後，由於哺乳動物缺乏分解多糖所需的酶，因此大多數多糖在胃和小腸中仍未消化。相反，這些多糖會在大腸中被腸道微生物群發酵，這些微生物群具有各種碳水化合物活性酶。這一髮酵過程凸顯了腸道微生物群作為天然多糖調節免疫反應的靶點的關鍵作用。同時，越來越多的因果關係研究表明，不同的腸道細菌在疾病預防和治療中具有不同的生理和病理功能。我們的研究興趣主要集中在探索天然多糖的結構與其對腸道微生物群調節作用之間的關係，以及這種結構-性質關係是如何促進其免疫調節作用的。
李利鋒（研究助理教授）
中藥多糖，是傳統中藥湯劑中主要的一類化合物。現代大量藥理學研究表明，多糖經口服攝入展現出豐富的活性。但是，中藥多糖的藥理作用機制研究嚴重滯後，有關中藥多糖的研究與開發並沒有預期的順利。其中最大障礙之一便是傳統藥動學研究（是否入血）認為多糖口服不吸收或吸收極差。
而我們前期發現黃芪多糖口服後雖不能吸收入血，但可經腸淋巴派氏結節吸收並快速啟動免疫反應，並且或可進一步轉運到腸系膜淋巴結、骨髓，甚至腫瘤組織，這一新途徑的發現打破傳統認知，為解決多糖生物利用度的瓶頸問題提供了新思路。然而，多糖口服後多長時間可以到達到派氏結節、達峰時間、吸收量、半衰期以及是否可轉運至其他淋巴組織等尚未知。
因此本專案擬從細胞模型、動物在體模型、動物體內三個層面，採用化學分析與分子生物學相結合驗證的手段，首次評價多糖經口服攝入的腸淋巴系統吸收動力學行為，填補該途徑的藥動學研究空白，同時為完整多糖體內外追蹤提供新策略。
朱培莉（研究助理教授）
多糖作爲藥物載體已被廣泛研究，其中一些多糖，如石斛多糖，已被報道具有抗結腸炎的作用。然而，一些技術上的難點，如化學結構表徵不佳，質量控制不良及作用機制不明確等因素，限制了多糖的應用。我們前期研究發現DOP不能被上消化系統吸收及消化，僅能在結腸內被降解。我們也進一步在體內證明了DOP抗結腸炎的作用。更爲重要的是，我們發現了DOP的結構爲b-D-1,4-甘露聚糖，幷建立了DOP的質量控制方法。鑒于DOP靶向結腸的巨大潜力及其抗結腸炎的活性，我們提議通過化學鍵將DOP與5-氨基水楊酸（5-ASA）連接起來組成新的生物分子，用于潰瘍性結腸炎的治療。該生物分子將通過以下兩種途徑發揮抗結腸炎的作用：1）載體DOP將在結腸處被腸道菌降解，使5-ASA在結腸處特异性釋放；2）DOP的降解産物具有抗結腸炎的作用，該作用可能增强5-ASA抗結腸炎的活性。因此，我們推斷該生物分子將會是一個更安全且有效的抗結腸炎的藥物。基于此，我們將1）在體內及體外探討該生物分子靶向結腸的作用；2）比較該生物分子與5-ASA抗結腸炎的活性，幷探索該生物分子抗結腸炎的作用機制。
