韩全斌（教授）
研究 1：
多糖是中药汤剂中的主要成分，不但具有多种生物活性；而且安全性很高。但是中药多糖极差的生物利用度和不明的作用机制，严重影响了多糖成为新药研发的理想对象。我们的前期研究结果表明，黄芪多糖口服以后，数小时内即已激发小肠PP结中的免疫反应。其中，小肠PP结上皮中的M细胞发挥了高效的转运功能，将黄芪多糖快速转运进入淋巴系统，并直接作用于树突状细胞和巨噬细胞。甚至黄芪多糖被树突状细胞和巨噬细胞直接带到了骨髓，作用于造血干细胞。因此我们认为，中药多糖口服以后，虽然不能吸收入血，但是还存在着另一条生物利用的途径：经小肠PP结的M细胞转运进入淋巴循环系统。
本项目旨在进一步研究这一新机制：
- 通过筛选M细胞表面的包括GP2在内的多个受体，确定介导多糖转运的受体；
- 通过扩大筛选多种中药多糖，确定该转运机制对多糖的选择性和普遍适用性，为中药多糖的新药研发提供新的思路。
研究 2：
黄芪（Radix Astragali）被中医认为是补气的要药，通常与化疗结合使用，以减少副作用，尤其是骨髓抑制。口服给药的黄芪多糖（RAP）已被证明能够保护血细胞、骨髓以及小鼠/人类的造血干细胞（HSC）。尽管这些效果已被验证，但由于该大分子不被吸收且不可消化，理解其潜在机制仍然困难。
在我们的初步研究中，我们发现RAP能够通过小肠中的微折细胞（M细胞）迅速进入肠道的佩耶氏斑（PPs）。这一传递途径在人体肠道标本中得到了确认，并显示RAP与M细胞上的GP2受体的特异性结合是其依赖的。此外，RAP在佩耶氏斑中诱导了MAPK/NFkB信号通路和细胞因子IL-6的产生。我们在体外观察到，IL-6的产生和MAPK/NFkB信号通路的激活可归因于RAP对树突状细胞和巨噬细胞的诱导作用。 RAP还增加了佩耶氏斑中细胞毒性T细胞的比例，并减少了调节性T细胞的比例。这些发现表明，RAP能够激活PPs中的一些特定免疫细胞。然而，RAP如何影响远处的骨髓和HSC仍然未知。
在我们的初步研究中，我们在骨髓中检测到了RAP的萤光信号，提示RAP可能在被一些在PPs中被RAP激活的特定免疫细胞运输到骨髓后，与HSC直接接触。此外，这些被激活的免疫细胞在迁移到骨髓时也可能影响HSC。因此，我们假设这些特定免疫细胞可能是RAP在进入PPs后对骨髓保护的关键角色，这些细胞在PPs中被RAP激活，然后携带RAP（或不携带），迁移到骨髓并影响HSC。
为了验证这一假设，本项目旨在：
- 识别在PPs中被RAP激活的抗原呈递免疫细胞，并确定其激活机制；
- 识别迁移到骨髓的激活免疫细胞，分析其是否携带RAP；
- 确定RAP和/或迁移的免疫细胞对HSC的保护机制。
该项目的成功将有助于解决口服给药的多糖如何影响免疫系统的长期谜团，并促进基于多糖的新药研发。
研究 3：
口服疫苗可能是抗击流行病的关键。在我们抗击COVID-19的新经验中，巨大的后勤负担、针头相关副作用的担忧以及复杂的制造程序限制了疫苗的及时使用，进而影响了疫苗接种的效率。一种可以邮寄到世界各地、随时随地服用的口服疫苗将是下一波大流行的更好解决方案。
开发口服疫苗的主要困难在于其对免疫细胞的可及性差，因此，开发口服疫苗的努力集中在以最大化其被佩耶氏斑（PPs ，主要的肠道黏膜免疫器官）中的M细胞摄取的形式递送抗原，以启动免疫反应。此外，口服耐受性和疫苗的低免疫原性也是需要解决的困难，这需要使用佐剂。
在我们的初步研究中，我们发现黄芪多糖（RAP）是一种有前景的疫苗材料。口服给药的RAP通过M细胞摄取迅速进入PPs，这一过程是由GP2介导的，已在基因缺失小鼠中得到验证。此外，RAP在胃肠道中保持不可消化和完整，表现出对酸性和可生物降解环境的足够稳定性和耐受性。更重要的是，RAP的M细胞靶向运输也适用于人类受试者。这表明RAP可能是一个有效的疫苗载体。进一步的研究表明，在进入PPs后，RAP直接且特异性地靶向树突状细胞，触发了一系列免疫反应，包括诱导信号通路和细胞因子产生、树突状细胞/B细胞激活以及IgM/ IgA的产生。因此，RAP作为免疫刺激剂的额外潜力得到了强调。因此，我们假设RAP纳米胶囊可能是一个有前景的口服疫苗双功能佐剂，既是载体又是免疫刺激剂。
为了验证这一假设，本项目旨在：1) 系统评估RAP诱导的免疫原性并确定其分子机制；2) 确定RAP纳米胶囊是否可以特异性地将抗原（如OVA）递送到肠道淋巴系统，并表征基于RAP的口服疫苗的特性。
无论RAP作为疫苗载体和免疫刺激剂的潜力是否得到验证，将寻求财政投资以进一步测试其在动物模型和临床上的功效。 RAP的成功可能会产生一个新的广谱平台，用于设计具有明确分子机制的有效口服疫苗，这将直接有利于口服疫苗的研发，从而对抗COVID-19和埃博拉等流行病。中药多糖的医疗用途也将得到扩展，这可能在一定程度上促进中药的现代化。
庄伟波（副教授）
黄芪（Radix Astragali），在调节免疫反应中发挥着重要作用。因其免疫调节特性而闻名，黄芪通过刺激免疫细胞的产生，平衡促炎和抗炎细胞因子，从而增强身体对感染和疾病的抵抗力。此外，黄芪还提高身体的自然防御机制，使其在传统和现代医学中对维持整体免疫健康具有重要意义。
从黄芪中分离出的黄芪多糖（RAP）已被证明能够迅速进入佩耶氏斑（PPs），特异性激活树突状细胞（DCs）并触发免疫反应。我们的目标是识别RAP激活DCs所涉及的分子机制，并理解这些DCs如何塑造我们的适应性免疫系统。
关晓仪（副教授）
肥胖和 2 型糖尿病 (T2D) 密切相关。大约 80-90% 的 T2D 患者超重或肥胖。近年来，肥胖和2型糖尿病患者的数量都在上升并呈现年轻化趋势。越来越多的药理研究表明，中药中含有的多糖成分具有药理活性，其中，许多中药多糖对于治疗肥胖和T2D均有很好的效果。然而，中药多糖发挥抗肥胖及治疗2型糖尿病的具体作用靶点，究竟是通过调节肠道微生物群、影响细胞信号通路还是调节免疫微环境，仍然不清楚。这一知识的缺乏，极大地阻碍了它们的临床转化。现代研究表明，肥胖容易引起免疫功能改变，而糖尿病和非糖尿病患者之间也具有先天免疫差异。
目前有研究证明中药多糖中如枸杞多糖(LBP)、茯苓多糖(PCP)和白术多糖(AMP)等均能有效治疗肥胖和T2D。
本项目旨在选择中医辨证理论确定药性的中药为研究对象，从中药中提取其多糖组分，探讨中药多糖和免疫微环境与治疗肥胖和T2D的相关性，为中药多糖抗肥胖及T2D靶点研究提供可借鉴的现代药理学新机制。
许军（助理教授）
天然多糖具有复杂的结构特性，具有显著的免疫调节作用。口服多糖后，由于哺乳动物缺乏分解多糖所需的酶，因此大多数多糖在胃和小肠中仍未消化。相反，这些多糖会在大肠中被肠道微生物群发酵，这些微生物群具有各种碳水化合物活性酶。这一发酵过程凸显了肠道微生物群作为天然多糖调节免疫反应的靶点的关键作用。同时，越来越多的因果关系研究表明，不同的肠道细菌在疾病预防和治疗中具有不同的生理和病理功能。我们的研究兴趣主要集中在探索天然多糖的结构与其对肠道微生物群调节作用之间的关系，以及这种结构-性质关系是如何促进其免疫调节作用的。
李利锋（研究助理教授）
中药多糖，是传统中药汤剂中主要的一类化合物。现代大量药理学研究表明，多糖经口服摄入展现出丰富的活性。但是，中药多糖的药理作用机制研究严重滞后，有关中药多糖的研究与开发并没有预期的顺利。其中最大障碍之一便是传统药动学研究（是否入血）认为多糖口服不吸收或吸收极差。
而我们前期发现黄芪多糖口服后虽不能吸收入血，但可经肠淋巴派氏结节吸收并快速启动免疫反应，并且或可进一步转运到肠系膜淋巴结、骨髓，甚至肿瘤组织，这一新途径的发现打破传统认知，为解决多糖生物利用度的瓶颈问题提供了新思路。然而，多糖口服后多长时间可以到达到派氏结节、达峰时间、吸收量、半衰期以及是否可转运至其他淋巴组织等尚未知。
因此本专案拟从细胞模型、动物在体模型、动物体内三个层面，采用化学分析与分子生物学相结合验证的手段，首次评价多糖经口服摄入的肠淋巴系统吸收动力学行为，填补该途径的药动学研究空白，同时为完整多糖体内外追踪提供新策略。
朱培莉（研究助理教授）
多糖作为药物载体已被广泛研究，其中一些多糖，如铁皮石斛多糖，已被报道具有抗结肠炎的作用。然而，一些技术上的难点，如化学结构表征不佳，质量控制不良及作用机制不明确等因素，限制了多糖的应用。我们前期研究发现DOP不能被上消化系统吸收及消化，仅能在结肠内被降解。我们也进一步在体内证明了DOP抗结肠炎的作用。更为重要的是，我们发现了DOP的结构为b-D-1,4-甘露聚糖，并建立了DOP的质量控制方法。鉴于DOP靶向结肠的巨大潜力及其抗结肠炎的活性，我们提议通过化学键将DOP与5-氨基水杨酸（5-ASA）连接起来组成新的生物分子，用于溃疡性结肠炎的治疗。该生物分子将通过以下两种途径发挥抗结肠炎的作用：1）载体DOP将在结肠处被肠道菌降解，使5-ASA在结肠处特异性释放；2）DOP的降解产物具有抗结肠炎的作用，该作用可能增强5-ASA抗结肠炎的活性。因此，我们推断该生物分子将会是一个更安全且有效的抗结肠炎的药物。基于此，我们将1）在体内及体外探讨该生物分子靶向结肠的作用；2）比较该生物分子与5-ASA抗结肠炎的活性，并探索该生物分子抗结肠炎的作用机制。
